食品与生物工程学院杨羚羚教授团队在蛋白翻译后去修饰酶靶向创新药物领域发表最新研究成果

近日，食品与生物工程学院杨羚羚教授团队在蛋白翻译后去修饰酶靶向创新药物研究领域接连取得系列重要进展，多项原创研究成果相继发表于国际权威药物化学期刊Journal of Medicinal Chemistry（一区，TOP，IF=7.2）等。所有论文第一单位均为西华大学，第一作者为西华大学硕士研究生，杨羚羚教授为通讯作者。该团队长期聚焦SIRT5去酰化酶、CSN5去类泛素化酶两大新型药物靶点，针对肿瘤、脓毒症急性肾损伤等临床上缺乏有效治疗手段的重大疾病，搭建起从分子设计、化合物合成、构效分析、机制验证到体内药效与安全性评价的全链条研发体系，成功开发出多类高活性先导化合物，阐明了抑制剂作用的分子机制，为国内靶向小分子新药研发提供了优质候选分子、全新设计思路与理论支撑。

1.靶向CSN5：面向三阴性乳腺癌（TNBC）的创新药物研发

CSN5作为核心去类泛素化酶，其表达及功能异常会直接驱动肿瘤进展，尤其在TNBC中扮演关键角色，是极具潜力的抗TNBC靶点。该团队依托自主构建的非催化活性筛选平台，以CSN5为核心靶点开展研究。团队成员以4-氨基取代氮杂吲哚为母核，开展系统性结构修饰与构效关系探究，设计合成了多系列新型衍生物。研究明确了不同侧链、环结构对化合物抑制活性的影响，筛选出多个高活性CSN5抑制剂。体外实验证实，这类化合物可提升细胞内NEDD8-Cul1蛋白水平，下调DNA损伤修复蛋白RAD51与免疫检查点PD-L1表达。药效探索发现，新型氮杂吲哚类抑制剂与PARP抑制剂联用可产生显著协同抗肿瘤效果，能够加剧肿瘤细胞DNA损伤、抑制细胞增殖与迁移（如下图所示，J. Med. Chem. 2025, 68, 6748–6765）。该工作阐明了衍生物的作用特征，开辟了CSN5抑制剂联合用药的新思路，为后续药物优化与联用策略开发奠定了理论基础。

论文截图（一）

在前期研究基础上，团队继续对先导化合物进行深度结构优化，针对原有分子药代动力学不佳、体内药效弱等问题，改造氮杂吲哚母核的哌嗪酰胺、联苯等关键片段，最终筛选出候选化合物30（IC₅₀=0.58 μM）。该分子可高效抑制CSN5活性，从根源触发肿瘤细胞PD-L1蛋白酶体降解，解除肿瘤免疫逃逸；同时通过调控P21/P27诱导细胞周期阻滞，激活P53/Bax通路促使肿瘤细胞凋亡，实现多重抑瘤机制。大鼠药代实验显示化合物30半衰期长、组织穿透能力优异；三阴性乳腺癌裸鼠异种移植模型实验表明，其抑瘤率最高可达89.3%，且整体毒性低、安全性良好（J. Med. Chem. 2026, 69, 5540–5559）。该研究得到兼具体外活性与体内成药性的优质候选分子，完整阐释了其抗肿瘤分子机制，是面向三阴性乳腺癌转化研究的重要突破。

整体而言，两项研究层层递进，从分子设计、构效解析，到作用机制、联合用药探索，再到体内药效与成药性评价，形成了完整的研究链条，进一步丰富了CSN5靶向抑制剂分子库，也为三阴性乳腺癌精准治疗提供了极具潜力的候选药物与研发方向。

论文截图（二）

2.靶向SIRT5：面向脓毒症急性肾损伤（SAKI）的创新药物研发

脓毒症急性肾损伤临床发病率高、缺乏特效治疗药物，而SIRT5去酰化酶异常激活会加剧肾脏损伤与炎症反应，是SAKI创新药物研发的重要靶点。团队围绕SIRT5抑制剂开展两项差异化研究，分别基于晶体结构理性设计、骨架跃迁策略开发全新抑制剂，明确作用机制并验证体内药效，为肾病靶向新药研发提供全新化学模板。如下图（J. Med. Chem. 2026, 69,11926-11947）所示研究以SIRT5为靶点，针对临床缺乏特效药的脓毒症相关急性肾损伤开展小分子抑制剂研发。团队依托X射线晶体结构开展理性药物设计，对嘧啶类衍生物进行多轮结构改造与活性筛选，得到高活性候选化合物56。实验证实该化合物为底物与辅酶NAD+双口袋竞争性抑制剂，可稳定SIRT5蛋白、纠正肾脏琥珀酰化异常，并通过阻断JAK-STAT通路抑制炎症反应；在CLP、LPS两种动物模型中均展现出显著肾脏保护效果，能够有效改善肾功能与组织损伤，同时具备良好药代动力学特征与生物安全性。该研究明确了新型抑制剂的作用机制，获得了潜力突出的先导化合物，为脓毒症急性肾损伤靶向新药研发奠定了基础。

论文截图（三）

在上述研究基础上，团队继续采用骨架跃迁策略，设计合成了一系列含氰基胍结构的2,4,5-三取代嘧啶衍生物。经活性筛选与构效关系分析，得到多个纳摩尔级高活性候选化合物。通过分辨率2.24 Å的SIRT5-21共晶结构解析，明确此类分子可同时占据底物口袋与NAD⁺结合位点，氰基胍的氰基能与Gln140形成特征氢键，结合模式区别于以往抑制剂。酶学竞争实验证实其双口袋竞争抑制机制，热位移实验也表明化合物可浓度依赖性显著提升SIRT5蛋白热稳定性（J. Mol. Struct. 2026, 1366, 146023）。该研究开发出全新骨架的SIRT5双竞争性抑制剂，丰富了抑制剂分子类型与作用机制，为靶向SIRT5的相关疾病药物研发提供了新的化学模板与理论依据。

论文截图（四）